Η κυκλοφορία των εμβολίων κατά του COVID-19 στις αρχές του 2021 σηματοδότησε ένα βασικό σημείο καμπής στον αγώνα κατά της παγκόσμιας πανδημίας.
Ένα άλλο σημαντικό ορόσημο έφτασε στο τέλος του έτους, με την έγκριση δύο από του στόματος αντιιικών θεραπειών — molnupiravir και Paxlovid — που υπόσχονται να μειώσουν τον αριθμό των νοσηλειών και των θανάτων από COVID-19.
Καθώς όμως αυτά τα χάπια μπαίνουν σιγά σιγά στα φαρμακεία παγκοσμίως, οι ερευνητές ήδη αναζητούν τα φάρμακα που θα μπορούσαν να τα αντικαταστήσουν.
«Αυτά είναι τα αντιιικά μας πρώτης γενιάς κατά των κορωνοϊών», λέει η Σάρα Τσέρι, ανοσολόγος στην Ιατρική Σχολή Πέρελμαν στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια στη Φιλαδέλφεια.
Η εμπειρία μας με τα αντιιικά φάρμακα κατά άλλων ασθενειών, όπως η ηπατίτιδα C και ο HIV, αποδεικνύει ότι «μπορούμε να τα πάμε όλο και καλύτερα με την πάροδο του χρόνου», προσθέτει.
Δεδομένα κλινικών δοκιμών έδειξαν ότι το molnupiravir, που αναπτύχθηκε από τη φαρμακευτική εταιρεία Merck, με έδρα το Kenilworth του Νιου Τζέρσεϊ, και την εταιρεία βιοτεχνολογίας Ridgeback Biotherapeutics στο Μαϊάμι της Φλόριντα, μείωσε τις νοσηλείες και τους θανάτους κατά 30%, σε σύγκριση με άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Εν τω μεταξύ, το Paxlovid (νιρματρελβίρη και ριτοναβίρη), που κατασκευάζεται από την Pfizer, με έδρα τη Νέα Υόρκη, μείωσε τις νοσηλεύσεις και τους θανάτους κατά 89%.
Οι ρυθμιστικές αρχές του Ηνωμένου Βασιλείου ενέκριναν το molnupiravir τον Νοέμβριο και το Paxlovid τον Δεκέμβριο, και οι ρυθμιστικές αρχές των ΗΠΑ χορήγησαν επείγουσες άδειες και για τα δύο φάρμακα τον Δεκέμβριο.
Άλλες χώρες ακολούθησαν το παράδειγμά τους με τις δικές τους εγκρίσεις, και πολλές διαπραγματεύονται με τους κατασκευαστές φαρμάκων για να αγοράσουν μαθήματα των φαρμάκων ή να κατασκευάσουν τις δικές τους γενόσημες εκδόσεις.
Προς το παρόν, τα χάπια είναι σε έλλειψη.
Οι κατασκευαστές φαρμάκων εξακολουθούν να κλιμακώνουν την παραγωγή των αντιικών φαρμάκων, τα οποία έχουν τεράστια ζήτηση για τη θεραπεία της εξαιρετικά μεταδοτικής παραλλαγής Omicron .
“Αλλά όταν γίνουν πιο ευρέως διαθέσιμα – και εάν τα δεδομένα κλινικών δοκιμών επιβεβαιωθούν στον πραγματικό κόσμο – τα χάπια θα γίνουν ζωτικά εργαλεία για να αποτρέψουν τους ανθρώπους να νοσήσουν σοβαρά με τον COVID-19“, λέει η Cherry.
“Είναι πολύ νωρίς για να πούμε εάν ο SARS-CoV-2 είναι πιθανό να αναπτύξει αντίσταση σε αυτά τα αντιιικά πρώτης γενιάς“, λέει ο Tim Sheahan, κορωνοϊολόγος στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας στο Chapel Hill.
“Αν και ο υπερβολικά υψηλός ρυθμός αντιγραφής του αποτελεί πρόσφορο έδαφος για μεταλλάξεις”, λέει, ο ιός προκαλεί επίσης οξείες λοιμώξεις που προσφέρουν σχετικά λίγο χρόνο για τη συσσώρευση μεταλλάξεων που προκαλούν αντίσταση.
Όμως η απειλή της αντίστασης είναι ιδιαίτερα σοβαρή για «μονοθεραπείες» όπως το molnupiravir και το Paxlovid που η καθεμία στοχεύει μόνο ένα μέρος του ιού.
Γι’ αυτό είναι επιτακτική ανάγκη να αναπτυχθούν νέα αντιιικά φάρμακα που στοχεύουν σε διαφορετικούς στόχους ή αυτά που μπορούν να συνδυαστούν σε μια ενιαία θεραπεία για την επίθεση του ιού σε πολλαπλά μέτωπα, λέει ο Sheahan.
-Ένας αγώνας ενάντια στην αντίσταση
Τα επιτυχημένα αντιιικά φάρμακα έχουν συνήθως στοχεύσει δύο βασικά κομμάτια του βιολογικού μηχανισμού ενός ιού, μια πολυμεράση και μια πρωτεάση, τα οποία είναι και τα δύο απαραίτητα για την αναπαραγωγή του ιού.
Τα τρέχοντα χάπια για τον COVID δεν αποτελούν εξαίρεση:
-το Paxlovid αναστέλλει την κύρια πρωτεάση του SARS-CoV-2, ενώ,
-η μολνουπιραβίρη ξεγελά την RNA πολυμεράση της για να ενσωματώσει μέρος του φαρμάκου στο RNA του ιού, δημιουργώντας τόσα πολλά σφάλματα που δεν μπορεί να επιβιώσει.
Ένα τρίτο φάρμακο – η ρεμντεσιβίρη, που αναπτύχθηκε από τη Gilead, με έδρα το Foster City της Καλιφόρνια – αναστέλλει την πολυμεράση RNA, αλλά η θεραπεία είναι ακριβή και επί του παρόντος απαιτεί ενδοφλέβιες εγχύσεις για τρεις διαδοχικές ημέρες, καθιστώντας την απρόσιτη σε πολλούς ανθρώπους.
“Δυστυχώς, ο τρόπος επίθεσης του molnupiravir σημαίνει ότι μπορεί να μην είναι συνετό να το συμπεριλάβουμε σε μια συνδυαστική θεραπεία“, λέει ο Luis Schang, ιολόγος στο Πανεπιστήμιο Cornell στην Ιθάκη της Νέας Υόρκης.
Εάν η θεραπεία δεν εξαλείφει εντελώς τον ιό σε έναν ασθενή, ορισμένα από τα σφάλματα RNA που δημιουργεί ενδέχεται να προκαλέσουν ακούσια αντίσταση στον ιό έναντι του άλλου φαρμάκου του συνδυασμού.
Γι’ αυτό είναι βασική προτεραιότητα για τους ερευνητές να βρουν ένα προσβάσιμο φάρμακο που να εμποδίζει αποτελεσματικά την RNA πολυμεράση του ιού, λέει, το οποίο θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε συνεργασία με έναν αναστολέα πρωτεάσης όπως το Paxlovid.
Μια επιλογή μπορεί να είναι μια από του στόματος έκδοση του remdesivir, την οποία η Gilead δοκιμάζει αυτήν τη στιγμή.
“Άλλα υποψήφια αντιιικά φάρμακα προχωρούν σιγά-σιγά μέσα από τη γραμμή κλινικών δοκιμών”, λέει ο Carl Dieffenbach, διευθυντής του τμήματος AIDS στο Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων των ΗΠΑ (NIAID).
Λέει ότι ένα πολλά υποσχόμενο υποψήφιο φάρμακο, είναι ένας αναστολέας πρωτεάσης, που αναπτύχθηκε από τη Shionogi & Company, με έδρα την Οσάκα της Ιαπωνίας και το Πανεπιστήμιο Hokkaido στην Ιαπωνία, που βρίσκεται σε φάση ΙΙ/ΙΙΙ κλινικές δοκιμές στην Ασία.
Ο υποψήφιος στοχεύει την ίδια πρωτεάση με το Paxlovid, αλλά θα απαιτούσε από τους ασθενείς να λαμβάνουν μόνο ένα χάπι κάθε μέρα.
“Αυτό το απλούστερο σχήμα θα μπορούσε να βοηθήσει στην αποτροπή της αύξησης της αντίστασης”, λέει ο Cherry.
Οι ημιτελείς θεραπείες μπορούν να επιταχύνουν την αντίσταση στα φάρμακα επιτρέποντας στον ιό να αναπτύξει άμυνες ενάντια στο φάρμακο, ενώ συνεχίζει να πολλαπλασιάζεται και να προκαλεί τον όλεθρο στον οργανισμό.
Τόσο το molnupiravir όσο και το Paxlovid αποτελούνται από πολλά χάπια που πρέπει να λαμβάνονται δύο φορές την ημέρα για πέντε συνεχόμενες ημέρες.
«Το δεύτερο που έχετε ανθρώπους να παίρνουν κάτι πολλές φορές την ημέρα όταν είναι άρρωστοι είναι όταν αντιμετωπίζετε προβλήματα με τη συμμόρφωση», λέει η Cherry.
Πρακτικός στόχος
“Οι ερευνητές θα πρέπει επίσης να αναπτύξουν θεραπείες που στοχεύουν άλλα μέρη του ιού”, λέει ο Schang.
«Αυτή τη φορά σταθήκαμε τυχεροί με έναν ιό που κωδικοποιεί τόσο μια πολυμεράση όσο και μια πρωτεάση, και εδώ είμαστε δύο χρόνια αργότερα με μόνο ένα μη βέλτιστο οπλοστάσιο», προσθέτει.
«Πρέπει πραγματικά να προσδιορίσουμε και να επικυρώσουμε νέους στόχους για τα αντιικά, ώστε όταν συμβεί η επόμενη [πανδημία], να έχουμε έναν πολύ ευρύτερο αγωγό για να διαλέξουμε».
Άλλοι πιθανοί στόχοι περιλαμβάνουν:
-μια διαφορετική πρωτεάση στον SARS-CoV-2 που ονομάζεται PL pro και,
-ένα ένζυμο που ονομάζεται μεθυλτρανσφεράση που σταθεροποιεί το RNA του ιού, λέει ο Matt Hall, διευθυντής του κλάδου πρώιμης μετάφρασης στο Εθνικό Κέντρο Προώθησης Μεταφραστικών Επιστημών των ΗΠΑ (NCATS). ).
Η Clear Creek Bio, μια εταιρεία βιοτεχνολογίας με έδρα το Cambridge της Μασαχουσέτης, ανακοίνωσε στις 6 Ιανουαρίου ότι θα συνεργαστεί με το NCATS για την ανάπτυξη ενός από του στόματος φαρμάκου που στοχεύει το ένζυμο PL pro .
Ο Dieffenbach λέει ότι οι ερευνητές θα ήθελαν ιδανικά να εντοπίσουν στόχους που είναι κοινοί σε ολόκληρες οικογένειες ιών και να τους αναστέλλουν με ένα μόνο φάρμακο.
Αυτό θα επέτρεπε ενδεχομένως στους αξιωματούχους της δημόσιας υγείας να αναπτύξουν γρήγορα ένα αποτελεσματικό αντιικό φάρμακο την επόμενη φορά που θα εμφανιστεί ένας νέος ιός με δυνατότητα πανδημίας.
Η ανάπτυξη τέτοιων φαρμάκων ευρέος φάσματος θα απαιτήσει σημαντικές δημόσιες και ιδιωτικές επενδύσεις, καθώς και τη συνεργασία φαρμακευτικών εταιρειών, λέει ο Hall.
“Οι εκκλήσεις για τέτοιες προσπάθειες δεν εισακούστηκαν στον απόηχο της επιδημίας SARS-CoV το 2003”, προσθέτει, αλλά η τελευταία πανδημία έχει υπογραμμίσει την ανάγκη για δράση.
Πέρυσι, οι Ηνωμένες Πολιτείες διέθεσαν 1,2 δισεκατομμύρια δολάρια στο NIAID για την έναρξη των Κέντρων Ανακάλυψης Αντιικών Φαρμάκων για Παθογόνα Πανδημικής Ανησυχίας, τα οποία θα χρηματοδοτήσουν βασική έρευνα για την ανάπτυξη αντιικών για επτά οικογένειες ιών.
Ο Hall λέει ότι αυτό του δίνει ελπίδα ότι η έρευνα κατά των ιών θα συνεχιστεί ακόμη και όταν η πανδημία COVID-19 εξασθενεί.
“Αλλά όλα τα αντιιικά φάρμακα αντιμετωπίζουν έναν εγγενή περιορισμό“, λέει ο Dieffenbach: “Πρέπει να λαμβάνονται εντός ημερών από τη μόλυνση για να σταματήσει ο πολλαπλασιασμός ενός ιού“.
Τα αντιιικά φάρμακα είναι αποτελεσματικά μόνο εάν οι άνθρωποι αναγνωρίσουν ότι μπορεί να είναι άρρωστοι και μπορούν να έχουν πρόσβαση σε τεστ που παρέχουν έγκαιρη διάγνωση.
«Μπορούμε να φτιάξουμε τα καλύτερα φάρμακα στον κόσμο, αλλά αν οι άνθρωποι δεν καταλάβουν ότι πρέπει να επιβιβαστούν γρήγορα, δεν πρόκειται να κάνουν καλό», λέει ο Dieffenbach.
«Τα χάπια δεν λαμβάνονται μόνα τους, θα πρέπει οι άνθρωποι να τα αποδεχτούν και να τα πάρουν ως θεραπεία για τον ιό», καταλήγει.
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00112-8
